案例分享 | 基因检测辅助诊断罕见病——遗传性痉挛性截瘫

临床信息：患者，男性，67岁；身腓骨肌萎缩症？患者母亲两个弟弟都有走路不稳、剪刀脚病史。

检测内容：医学外显子测序。

采用高通量测序技术对4503个常见遗传疾病相关基因进行全外显子区域测序，检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异（SNV）、小片段插入/缺失（INDEL）。

检出1个匹配受检者临床表型的疑似致病的基因变异：SPAST基因c.A1216G:p.I406V杂合变异。

变异基因解读：

注：“.”：无注释；蛋白预测：Revel评分>0.5提示可能有害；人群频率：gnomAD_exome_EAS。

OMIM表型简介：

主要临床表现：

眼球震颤（罕见）；尿急，尿失禁，括约肌障碍；下背痛；下肢痉挛，下肢无力，痉挛性步态，反射亢进，锥体征，外侧皮质脊髓束退化，认知减退，记忆障碍，语言表达缺陷，精神发育迟滞（罕见），痴呆（罕见），桥小脑角蛛网膜囊肿（1例报道）；下肢振动感减少；激动，攻击，冷漠，抑郁；其他：发病年龄可变（婴儿期至63岁），发病隐匿，进展性疾病，表型高度可变，遗传早现，遗传异质性。

GeneReviews: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1160/。

变异位点一代验证

先证者：

结果显示该位点为杂合变异（SPAST:NM_014946:exon9:c.A1216G:p.I406V）

遗传咨询建议

1. 疾病外显率与年龄、性别有关，建议结合实际情况随诊受检者及母亲、两个舅舅的临床表型，以进一步明确检出变异临床意义。

2. 受检者检出变异有50％概率遗传给子代，结合随诊行遗传咨询。

3. 建议结合实际情况，考虑对受检者相关亲属进行该变异位点一代验证，以评估患病风险

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一、遗传性痉挛性截瘫

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组以渐进性双下肢痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。本组疾病具有明显的临床和遗传异质性。临床表型分为单纯型和复杂型两大类，遗传方式分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。单纯型HSP神经系统受累较为集中，以缓慢进行性双下肢痉挛性瘫痪为主要表现，可合并高张力性排尿障碍和轻度深感觉障碍。复杂型HSP则在此基础上合并其他神经系统损害，如共济失调、认知障碍、癫痫、锥体外系受累、周围神经病等。目前已发现HSP的致病基因超过70种，还有部分类型已经在染色体初步定位，但尚未明确具体致病基因。

遗传性痉挛性截瘫主要类型与相应致病基因：

疾病

致病基因

AD-HSP

ATL1、SPAST、NIPA1、WASHC5、ALDH18A1、KIF5A、RTN2、HSPD1、BSCL2、REEP1、ZFYVE27、SLC33A1、VAMP1

AR-HSP

CYP7B1、SPG7、SPG11、ZFYVE26、ERLIN2、SPART、SPG21、B4GALNT1、DDHD1、KIF1A、FA2H、PNPLA6、C19orf12、GJC2、NT5C2、GBA2、AP4B1、AP5Z1、TECPR2、AP4M1、AP4E1、AP4S1、VPS37A、DDHD2、C12orf65、CYP2U1、TFG、ARL6IP1、ERLIN1、AMPD2、ENTPD1、IBA57、MAG、CAPN1、FARS2、ALDH3A2、ALS2、KIF1C、MARS2、MTPAP、AFG3L2、SACS

X连锁HSP

L1CAM、PLP1、SLC16A2

复杂型HSP异质性强，疾病表型与肌萎缩侧索硬化、共济失调、脑白质病变、周围神经病存在重叠，在分类有一定争议，诊治方法也差异较大。单纯型HSP是遗传性痉挛性截瘫的经典类型，存在更多共性。下面以常见的单纯型HSP4型（或SPG4）为代表，介绍相关诊疗常规。

二、病因和流行病学

1. 遗传性痉挛性截瘫4型（HSP4）是由于SPAST基因缺陷所致的单纯型遗传性痉挛性截瘫。HSP4是最常见的常染色体显性HSP（autosomal dominant HSP，AD-HSP），占所有AD-HSP的40％～45％。

2. HSP总体患病率约在2/100 000～6/100000。爱尔兰的流行病学研究显示，单纯型AD-HSP患病率为1.27/100000。

三、临床表现

HSP4型通常在青年早期（但1岁至76岁起病均有报道）隐匿起病。主要表现为缓慢进展的双下肢痉挛性瘫痪，查体可见锥体束征（腱反射亢进，踝阵挛阳性、病理征阳性）。双上肢反射也可亢进，但一般不影响上肢活动。超过一半的患者会有下肢近端力弱表现。约50％的患者查体中可发现双踝音叉震动觉减低（一般不会消失），另约1/3的患者有排尿障碍。

随着年龄增长，疾病逐渐进展，约20％的患者最终会丧失行走能力。在同一家系中，携带同一突变的不同患者，临床症状轻重可有较大差异。

四、辅助检查

辅助检查对诊断和鉴别诊断非常重要。HSP4型辅助检查如下：

1. 头MRI

HSP4头MRI可正常，部分患者可见轻度脑白质病变，胼胝体略变薄、小脑轻度萎缩等，但一般不具特异性。头MRI检查更多是为了除外其他引起痉挛性截瘫的脑部疾患。

2. 脊髓MRI

HSP4型脊髓MRI一般无异常信号，部分患者可见脊髓轻度变细。脊髓MRI更多是为了除外其他引起双下肢痉挛性截瘫的颈髓（包括延髓颈髓交界处）、胸髓疾病，如脊髓炎、多发性硬化等。

3. 诱发电位检查

双下肢运动诱发电位和体感诱发电位检查均可发现波幅下降或消失，潜伏期延长等异常，与临床症状有一定相关性。

4. 肌电图和神经传导速度

HSP4型的肌电图和神经传导速度一般正常，主要用于与复杂型HSP的检查及与其他疾病相鉴别。

5. 基因检测

HSP4型为基因缺陷性疾病，基因检测是最重要的病因诊断。HSP4型致病突变约80％为微小突变，20％为大片段缺失或重复。对于微小突变，一般采用高通量测序，一次性完成全部外显子测序。同时遗传性痉挛性截瘫亚型众多，临床表现相似，从临床上区分非常困难，可通过包含所有HSP基因的panel一次性检测，提高检出率。SPAST基因大片段缺失或重复可采用多重连接探针扩增技术（MLPA）或定量PCR等方法进行检测。

五、诊断

青年早期起病的双下肢痉挛性瘫痪，合并双踝音叉震动觉减低、排尿障碍，除外脊髓炎、脊髓压迫等其他疾病，部分患者有遗传家族史。可临床疑诊遗传性痉挛性截瘫。其中HSP4型为最常见类型。基因检测发现SPAST基因致病性缺陷可确诊。

六、鉴别诊断

HSP4型的鉴别诊断分为两个层面。首先需与其他造成双下肢截瘫的疾病相鉴别，包括获得性疾病和其他基因缺陷性疾病。其次，需与遗传性痉挛性截瘫的其他亚型相鉴别。

需重点鉴别的疾病如下：

1. 脊髓压迫或牵拉

脊髓型颈椎病或较为少见的胸段脊髓压迫以及脊髓栓系等结构压迫或牵拉性病因，可造成双下肢截瘫，需通过影像学检查鉴别。

2. 脊髓血管病

可造成横贯性或部分横贯性脊髓损害，造成双下肢截瘫、感觉障碍及尿便障碍。动脉疾病常急性起病，但静脉疾病，如脊髓动静脉畸形，可缓慢上升性发展。

3. 脊髓炎（感染性或自身免疫性）

脊髓感染性炎症，特别是HTLV-1所致热带痉挛性截瘫需与遗传性痉挛性截瘫重点鉴别。另外，梅毒螺旋体感染所致脊髓痨，也可造成双下肢截瘫。血清学及脑脊液抗体检测可资鉴别。自身免疫性脊髓炎，如视神经脊髓炎、多发性硬化，同样可造成横贯或部分横贯脊髓损害，但起病通常较急，可同时合并视神经或脑部损害，腰穿发现相关抗体和寡克隆区带有助于鉴别。

4. 代谢性疾病

遗传代谢病，如高同型半胱氨酸尿症、脑腱黄瘤病等，可造成双下肢痉挛性瘫痪表现，需注意鉴别。有些获得性营养缺乏性疾病，如遗传性或获得性维生素B12缺乏或铜缺乏性脊髓病等也需鉴别。

5. 运动神经元病

肌萎缩侧索硬化，特别是原发性侧索硬化，临床表现与单纯型遗传性痉挛性截瘫类似，在分类上也有一定重合。一般原发性侧索硬化，起病更晚，却发展更快，后期可出现上下运动神经元同时受累的临床表现。

6. 脑白质营养不良

肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良等，轻型可成人起病，临床表现与遗传性痉挛性截瘫类似，鉴别时需要考虑。

7. 脊髓小脑共济失调

复杂型遗传性痉挛性截瘫，部分类型共济失调症状明显，需与SCA相鉴别。但两类遗传性疾病确有部分重合，分类尚存争议。

8. 各亚型间鉴别

单纯型与复杂型的区别主要是经典症状外是否合并其他神经系统受累表现。单纯型遗传性痉挛性截瘫，具体亚型临床鉴别困难，只能通过基因检测进行鉴定。

七、治疗

HSP4型通常发展缓慢，预后相对良好。治疗原则为，确诊后通过药物治疗、康复训练、多学科协作随诊评估，改善症状、提高生活质量。

1. 药物治疗

根据下肢痉挛症状，给予口服巴氯芬等药物降低双下肢僵硬程度，改善活动能力。如口服治疗效果欠佳，可考虑持续硬膜内巴氯芬泵入治疗；肉毒毒素治疗，有助于进一步改善双下肢痉挛症状。对于排尿障碍，应行尿流动力学评估，根据病情加用抗胆碱能药物，帮助控制尿失禁。

2. 康复治疗

对于确诊为遗传性痉挛性截瘫的患者规律康复治疗非常重要。应在有相关疾病治疗经验的康复科医师指导下长期坚持，有助于保持关节活动度，改善双下肢僵硬程度。

3. 多学科联合诊治

为了延缓病程进展，需要多学科联合诊治。包括神经科、泌尿科、康复科、心理医学科等。

八、诊疗流程

隐匿起病、缓慢进展的双下肢痉挛性瘫痪

可伴有排尿障碍

符合常染色体显性遗传家族史

详细询问病史

（包括起病年龄、症状进展、家族史等）

查体可见双下肢为主锥体束征，双踝音叉震动觉减低

运动诱发电位、体感诱发电位示波幅下降、潜伏期延长

颈椎、胸椎MR除外脊椎压迫、髓内异常信号

头MR除外弥漫性脑白质病变、炎性脱髓鞘

SPAST基因检测发现致病突变

明确诊断后，给予治疗随诊和遗传咨询

参考信息：

[1] Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology.

[2] Kalia SS, Adelman K, Bale SJ, et al. Recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing, update (ACMG SF v2.0): a policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics[J].Genet Med. Feb;19(2):249-255.

[3] 王秋菊, 沈亦平, 邬玲仟,等. 遗传变异分类标准与指南[J]. 中国科学:生命科学, (6).

[4] 罕见病诊疗指南（版）

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