急性肾损伤后肾脏的恢复

急性肾损伤(AKI)是危重症患者常见的并发症。急性肾损伤后肾功能恢复程度对该患者短期和长期死亡率、后期进展为慢性肾脏病(CKD)和可能发生的心血管事件均带来显着影响，因此最大程度地恢复肾功能应该是预防和治疗各种因素导致的AKI的目标。但肾脏的恢复过程远没有那么简单，部分因素是由于评估肾脏功能的检测方法的局限性。6月在《intensive care of medicine》杂志上，L. G. Forni等讨论了评价肾脏恢复过程中的常见诊疗误区以及为将来的诊疗方法改进提供了一些建议，同时也回顾了肾脏恢复过程的流行病学特征以及AKI与CKD之间的联系。最终，作者强调了AKI患者出院后随访的重要性并对其在临床实践中的应用提出了建议。文中重点强调，一是AKI后肾脏不恢复的危险因素主要是年龄、CKD、伴随疾病、AKI严重程度及疾病评分；二、AKI和CKD是相互关联的，两者有共同特征；三、尽管有许多局限性，但AKI的完全恢复最好是定义为：按照AKI标准评估患者已不存在AKI，AKI的部分恢复定义为：按AKI分级，患者治疗后级别下降。四，在一次AKI事件之后，对血清肌酐和尿蛋白的连续随访、检测可以判断肾脏损害和预防肾功能进一步恶化。促进肾脏恢复的措施与预防肾脏损害的措施类似，但促进肾脏恢复的干预措施依然是实验性的。

为什么要关注肾脏恢复

虽然AKI有时被认为是由血清肌酐改变造成的轻微的损伤，但随着AKI概念的引入和逐渐被接受，重症监护室和肾脏专科医师已逐渐注意到发生AKI后的幸存者潜在的晚期并发症，可能会带来进展性和持续性的肾脏损伤，并可能进展至依赖透析的终末期肾病。然而，一次AKI事件的结果不能被简单的认为必然发展为长期肾脏替代治疗或肾脏完全恢复的二元论。一些学者强调了慢性肾病进展的巨大风险，除了与ESKD有关以外，AKI与短期和长期死亡率的增加有很大关系。这种关联并不一定意味着因果关系，但也可能表明一种常见的潜在疾病过程（图1）。因此，问题出现了，“在AKI之后，我们所说的肾脏恢复是指什么?”此外,目前还缺乏一个有效的能改变诊断明确的AKI患者急性进程的治疗方法,所以当前的工作重点应该转向AKI预防和恢复阶段促进肾脏的修复。

图1 心血管疾病、急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏病（CKD）之间复杂的联系已经成为终末期肾病（ESRD）的危险因素。高龄、急重症以及容量超负荷患者肾脏替代治疗的方式是AKI进展至ESRD的另外几个危险因素。

肾脏恢复在病理生理

AKI发生后肾脏修复的机制一般采用缺血性AKI的动物模型进行研究，特点是近端小管上皮细胞刷状缘脱落和炎细胞浸润，部分肾间质组织可见再生细胞重新填充受损的肾小管。既往关于再生过程中的细胞的来源是内源性肾小管上皮细胞、成人肾干细胞还是骨髓来源干细胞引起很多争议，现在越来越多的证据表明再生主要依靠幸存的内源性肾小管上皮细胞，以及通过分泌生长因子发挥旁分泌作用的骨髓来源干细胞。

在某些特定情况下，肾脏恢复与炎症、纤维化、血管稀疏导致细胞和组织的恢复异常，最终导致CKD的发生。损伤的频率、严重程度和持续时间以及损伤前的肾功能储备（年龄、患者之前存在CKD）是肾脏恢复不良的危险因素，受损的肾小管上皮细胞和巨噬细胞在这个不良的修复过程中起到重要作用。细胞周期在G2期阻滞、肾小管上皮细胞去分化，导致促炎因子以及纤维化相关因子产生增加，同时促纤维化信号的产生以及成纤维细胞增殖，最终加重了肾脏损伤过程。肾脏的基因表达谱可作为肾脏损伤的分子标志物和识别修复过程中的分子调控通路(图2)。充分研究并理解损伤修复的机制可为治疗干预损伤过程提供新的治疗靶点。因此，用于抑制纤维化或增强内源性修复过程的策略可能会更具前景。

图2：肾脏损伤恢复过程的病理生理机制。

肾脏恢复的临床定义

肾脏恢复评价的缺陷——肾功能基线水平的评估

准确定义肾功能恢复需要对肾功能基线水平进行可靠的评估，从而可以区分患者是存在肾功能未恢复还是既往有慢性肾脏病病史。因此，从基层医院或者专家处获得患者肾功能的基线水平是至关重要的。如果不能获得门诊患者平均肌酐水平或者估算的肾小球滤过率，eGFR，那么，在急性疾病发病前的7-365天最新的肌酐值通常被认为是反应肾功能基线水平最好的指标。

评估肾脏恢复的时间

在目前的文献中，对肾脏恢复时间的评价意见不一，一些研究认为“恢复”后的3-7天决定了是短暂的AKI还是持续的AKI；大多数研究报道患者出院时肾功能均恢复，然而，这种评估应该在一个固定的时间点，如AKI后3个月会更合理，这个时间是肾脏由AKI向CKD过渡的时间，延迟评估也能减少因肌肉减少对肌酐水平的影响带来的问题。最近，急性疾病质量提升组织（ADQI）建议将AKI（前7天）从急性肾脏病AKD（AKI持续7-90天）和CKD（90天以后）区分出来，这就为肾脏损伤后肾功能恢复在时间方面建立了一个框架(图 3)

图3 AKI、AKD、CKD及肾脏恢复的时间进程。肾脏恢复可以发生在AKI的早期，相当于肾脏损伤后的7天内，或者在AKD期间（损伤后7-90天）延迟恢复。

肾脏恢复的定义

在过去，肾功能恢复通常被定义为有透析要求的AKI患者脱离了肾脏替代治疗。近来，由于患者的长期预后不良，那些不太严重的AKI中未恢复的肾功情况受到了更多的关注。AKI的部分恢复定义为在AKI分级中级别下降，肾脏恢复可以出现在导致AKI损伤后的早期阶段，或者在其后的AKD时期（图3）。然而，在发病前肌酐水平不详的患者应用肌酐标准评估可能会低估了肾脏的恢复，或者在危重症病程中忽略了肌肉质量丢失而高估了肾脏的恢复，对这两者的鉴别很重要。因为肾小管分泌肌酐，其对增加GFR也做出了贡献，故应用肌酐清除率会高估患者的GFR。

未来的方向

评估AKI前、后GFR的测量结果可以被认为是肾脏恢复理想的定义，而评估AKI前、后肾脏功能储备能力能更好的反应肾脏恢复。然而，在可预测的事件（如择期大手术）之外，收集这些数据不太可能。尽管如此，以下将讨论一些能改善评估肾脏恢复的潜在的方法。

肌酐清除率的测量

从ICU出院的患者身上收集尿液和测定血清肌酐来测定肌酐清除率可能是一种探索的方向，正如目前的eGFR方法不是没有批评者，但这种方法是现成，而且经济实用；对ICU或者出院患者测定肌酐清除率，可以作为随访的一个基线。

肾功能储备的测量

肾功能储备被定义为负荷试验（如急性蛋白负荷试验）后GFR增加的能力。这种测定在ICU中很难执行，而且在AKI事件之前很少有患者有这样的数据。然而，评估肾功能储备有助于识别那些处于进展的CKD或AKI复发风险中的患者（表1）。

表1 短期肾功能未恢复的危险因素

动态的eGFR

动态的eGFR是一种通过在非稳态情况下用肌酐的变化率来测量潜在肾功能的数学方法，已经在AKI进展期和恢复期被用作GFR变化的早期监测指标。尽管与新颖的AKI生物标志物相比，这种技术已经应用的很好了，甚至在预测肾功能短期恢复（48小时内）中优于AKI生物标志物，但如果假定肌肉质量恒定，会使得这种方法对长时间在ICU中的患者在评估肾脏功能恢复方面用处不大。测量和校正因为肌肉质量丢失而变化的eGFR可能是改善这种方法的一种途径。

实时GFR测定

GFR的实时监测技术仍处于试验阶段，但已接近临床应用。这种系统的发展将会明显帮助识别那些肾功能尚未完全恢复的患者。

（未）恢复的生物标志物

肌酐和尿量作为AKI早期指标的局限性已经被充分认识，这导致了人们追求评估肾脏损害有效的早期标志物。这些生物标志物可以大致归类为炎症标志物（如NAGL、IL-6、IL-8）、细胞损伤标志物（如KIM-1、肝脏脂肪酸结合蛋白L-FABP）和细胞周期阻滞标志物（如IGFBP7、TIMP-2）（Table2）。

表2：短期AKI恢复与持续发展为AKD的生物标记物

AKI后肾脏结局的流行病学

短期预后

从需要透析的AKI患者中肾功能没有恢复的比率在不同人群中差异明显，可以在0%-40%之间变化。开始RRT时适应证和阈值可以导致部分差异的产生。其他一些研究评估了所有AKI（包括不严重的类型）后肾脏的恢复，报道称肾脏完全恢复的比率在33%-90%。然而，使用不同的AKI定义（包括或不包括尿量标准，包括或排除不严重的AKI类型），不同的肾脏恢复的定义，不同的病例（手术、药物、或混合种群，包括或排除CKD患者、只评估幸存者）和不同的时机评估肾脏恢复，可以防止对结果直接的比较。最后，在ICU期间患者的死亡严重影响了肾脏恢复的比率，肾脏恢复是一个时间依赖的过程，ICU期间患者的死亡是一个严重干扰因素。

长期预后

尽管还没有证实AKI和CKD之间有因果关系，但最近的流行病学研究已经开始重视这种联系。AKI和CKD之间联系是复杂和多元化的，所以，CKD的发生既可能是由未恢复的AKI或AKI恢复后重新发展的CKD而来，也可能是由发病前已有的CKD进展而来。在肾功能完全恢复并且预先没有的CKD患者中，进展为CKD的风险可能较低。多数研究证明AKI后发生ESKD的风险升高了，多数在肾脏长期预后方面的研究局限于接受RRT的患者，这些研究认为在90天时依赖透析的比例接近30%。

肾脏未恢复的危险因素/预测因子

AKI后肾脏未恢复的危险因素包括年龄、合并疾病、急性疾病的严重程度和RRT模式；在与患者相关的肾脏未恢复的危险因素之中—高龄、存在CKD基础和高血压、糖尿病、心血管疾病的并发症是最常见的危害。一般来说，需要RRT治疗的患者，肾脏未恢复和死亡的风险更高。

促进肾脏恢复潜在的措施

一般的措施旨在预防AKI、保护肾功能以增加肾脏恢复的机会。这包括避免高血糖、肾毒性药物和在条件允许时监测药物浓度的精准治疗。保证血流动力学稳定，避免一过性肾脏灌注不足，根据容量负荷和血流动力情况改变RRT的形式。促进肾脏恢复的特殊干预仍处于试验阶段，通过凝聚素促进细胞增殖和肾脏修复和/或通过AT1受体拮抗剂、吡哆胺、α-克洛索（一种抗衰老基因）、内皮细胞1-磷酸鞘氨醇受体1或者PTBA类似物减少肾脏损伤后的纤维化等方法在动物试验中有成功的希望。

AKI患者的随访

哪些病人需要随访？

随访CKD的进展，应考虑到已有AKI的所有患者，无论肾脏恢复的程度是否明显。重要的是，虽然只有一小部分AKI幸存者会随着时间的推移进展到ESKD，但许多患者特别是有心血管疾病因素的仍会死亡，CKD与心血管事件的发病率和死亡率有明确关系。因此，在所有类别的AKI幸存者中通过干预措施改善长期预后潜力巨大。

如何组织随访？

在实践中最大的障碍是识别需要随访的患者。患者在出院时存在明显的肾功损伤（如eGFR小于30ml/min/m2），需要在出院2周内重新评估肾功能。其他患者在肾脏损伤后90天重新评估肾功更加合适。允许一定时间给肌肉质量和肾功进一步恢复，从而清晰的评估肾功能新的基线（图4）。具体流程如下：

图4 AKI2-3级合并有重大疾病应该有随访预案；AKI后应连续评估3个月到1年，确认CDK是否存在及其严重程度并确认肾脏预后。在大多数情况下，长期随访和治疗可以从肾脏病医生服务以外的CKD管理指南中获得。

总结

统一的AKI定义增加了对这一临床综合征的认知，在AKI的发病率和预后方面获得了更多知识。既往，AKI后肾脏的恢复很少被重视，尽管有许多局限性，AKI后肾脏未恢复可以定义为经治疗后患者仍然存在可以诊断AKI的条件，肾脏部分恢复可以定义为肾功能在AKI分级中级别下降；肾功能未恢复和部分恢复均与CKD和心血管疾病发生、需要透析以及患者死亡相关。在不同研究和人群中，AKI后肾脏未恢复的发生率不同；AKI后肾脏未恢复的危险因素包括高龄、CKD、伴随疾病、严重的AKI和急性疾病。AKI发生后对血清肌酐和尿蛋白的连续随访、检测可以明确进展的肾脏损害，必要时针对CKD管理实施措施。

编译:王鹏波 魏蕾;主审：何丽洁

文献来源: Forni LG, Darmon M, Ostermann M,Oudemans-van Straaten HM, Pettilä V, Prowle JR, Schetz M, Joannidis M.Renalrecoveryafteracutekidney injury.Intensive CareMed. Jun;43(6):855-866.

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