弥漫性轴索损伤

1病因及发病机制

脑弥漫性轴索损伤常见于交通事故、坠落伤及打击伤等。致伤机制复杂，动物模型力学分析认为，瞬间旋转及弥漫施力产生脑内剪应力是导致DAI的关键因素。以往认为DAI仅见于重度颅脑损伤，国外研究强调，只有旋转运动或偏斜应力才能产生DAI, 国内研究证实，直线加速伤也可出现DAI，脑部神经承受足够量惯性剪、张应力均可引起（王东汉等，1997),局灶性脑损伤也可伴DM,只是未引起重视或被其他症状掩盖。实验研究发现，直线冲击力不仅引起脑膜出血及血肿、局部脑挫伤和脑室出血，也可 导致内囊、中脑及脑桥DAI, 24小时后轴索球数目与伤情成比例，但肼胝体少见，这符合急性硬膜外、硬膜下血肿伴DAI的报道（Sahuquillo-Barris et al, 1988； Lobatoetal1 1988), DAI 可能是次要的，致命性血肿淸除后病人意识仍恢复缓慢与此有关。

暴力偏斜引起头部旋转的成角加速伤常导致脑深部DAI,慢性期及植物生存患者病理显示弥漫性白质变性（diffuse degeneration of the cerebral white matter)， 无颅内血肿等局灶病变，目前认为，神经轴索、神经纤维受张力牵扯均可导致DA1。

肼胝体轴索损伤: 过去认为是头顶受力，大脑镰边缘切割所致。事实上，此伤常见于车祸，头颅突然发生迎面伤时双大脑半球随惯性向前移动，双侧方牵拉（Iateralstretching)使拼胞体撕裂或拼胝体受伤瞬间背腹方向变平（dorsoventral flattening)所致； 若一侧半球移动快于对侧，胼胝体易有偏心性出血，肼胝体变薄。常累及邻近中线结构如穹隆、扣带回、透明隔、尾状核头部和丘脑背侧损伤（McCormick, 1985 ； Gentry et al, 1988)。

脑桥头端背侧（小脑上脚）损伤: 头部旋转侧向暴力拉长大脑小脑连接部，上部脑干，尤其小脑上脚背侧最常受累，导水管下端周围、大脑脚盖部背部和中部、内侧纵束、内侧丘系和皮质脊髓束均可损伤，重者伴小脑和半卵圆中心轴索损伤。

灰白质交界区广泛损伤灰白质包括基底节灰质团密度及坚韧性不同，头颅受旋转性暴力时，抛物（剪）应力不同，肉眼或CT可见灰白质交界和基底节区轴索损伤伴毛细血管撕裂（出血），多见于脑左右、上下连接处，密度不同结构接合部，重者见于小脑皮质下，轻者见于矢状窦旁。

2流行病学

DAI通常指伤后昏迷6小时以上的非局灶性脑损伤，属重型脑外伤（severe brain injury, SBI)，是引起伤后意识障碍及残废的常见原因。临床统计表明，DAI占重型颅脑损伤28%~42% (Pilz, 1983)，平均死亡率高达50%，恢复良好者不足25%。各组报告中，DAI占重型脑外伤病人百分率略有不同，可能与依据的临床表现、CT或MRI诊断或尸体解剖结果不同有关（表3-8-2)。尽管DAI在重型颅脑损伤中发 生率很高，但DAl概念在国内还有待普及，其临床诊断及治疗都很困难。

表3-8-2 DAI在严重脑外伤中所占的比重

3分类

颅脑损伤有多种传统分类方法，约200年前根据 病情轻重及病理变化分为脑震荡和脑挫伤，后来分为原发性脑损伤（脑震荡、脑挫裂伤和脑干损伤等）及继发性脑损伤（颅内血肿引起脑受压所致脑损害）。

颅脑损伤国内统一分类方法（1978)分为轻、中、重、特重四级，有利于判断伤情，临床处理，评估预后和致残。但该分类界限不明确，如轻型（单纯脑震荡）病例昏迷通常不超过半小时，重型（脑挫裂伤）病例昏迷约12小时。事实上，有的患者昏 迷只有数分钟CT即可见局部脑挫伤，超出轻型标准，故认为伤后昏迷6小时已属重型脑外伤。

弥漫性脑损伤（DBI)可分轻、重两型，新分类 法将脑震荡分为轻型和典型脑震荡，两者均有脑干轴索损伤，可泛称DBI,以区别于重型轴索损伤的弥漫性轴索损伤（DA1)。脑震荡可有脑干轴索变化 (Jane et al, 1985; Bakay et al, 1997)，认为轻症脑外伤只要有脑干轴索功能紊乱，不一定有撕裂伤即可判断为脑震荡（Povlishock etal, 1983 )。

近年来颅脑损伤分类研究有较大进展，Gennarelli等（1982，1987)根据脑外伤现代病理生理学概念、发生机制及损伤程度，分为局灶性和弥漫性两类。

局灶性脑损伤（focal brain injury, FBI)：是暴力导致肉眼可见的局部表层脑挫裂伤，硬膜下及硬膜外血肿，“爆炸性”或“果浆样”"额颞叶挫伤或脑内血肿等（McCormick, 1985),属周边型或浅表型脑损伤（Adams et al, 1991)。

弥漫性脑损伤（diffuse brain injury, DBI)： 是暴力因惯性由浅人深引起脑深部结构损伤，以剪力、张力或应力等方式传递，由神经细胞向轴索及神经纤维扩散，导致弥漫性脑损伤，属中央型或深部脑损伤 (Grcevic, 1982)。轻者表现一过性脑干功能紊乱，轻重不等的昏迷，即不同程度弥漫性轴索损伤（DAI)。

GennareIIi等根据DAI伤后昏迷时间分为轻、中、 重三型，重型病例根据去皮层强直或去脑强直表现分 为两组。20世纪90年代Marshall等根据CT表现把四 型分得更明确，并与预后密切相关。DAI可见弥漫性 脑肿胀伴蛛网膜下腔出血或脑室出血（IVH)，主要标 志是伤后昏迷缓慢恢复（Cordobes et al, 1986； Levi et al, 1990)。严重DAI引起单侧或双侧瞳孔散大或多 变、眼位不正等体征均非脑疝所致，故Levi等又提出 把GCS计分和瞳孔变化加人标准中（表3-8-3)。从表 3各4可见，DAI-I型病人占12% ~20%, DAI-II型约半 数，表明预后较好的DAl占绝大部分。

真正孤立性脑干损伤极少见，绝大部分为弥漫性轴索损伤一部分，临床可见三种情况。

桥延撕裂：多半有颅骨和上脊柱骨折（95%以上），头向颈背部极度过伸；

中脑脑桥裂伤；

延颈分离：因环椎和颅骨分离。发生率依次减少，Pilz等（1982)报道一例桥延撕裂伤存活26天；Adams等（1982)报告600例脑外伤死亡者中仅一例桥延撕裂，颈延分离更罕见，Britt 等（1980)和 McCormick (1985)各报告一例。在Pilz的100例证实的DAI患者中，中脑受累占76%,脑桥92%,延髓15%,内囊89%，肼胝体79%,说明脑干损伤为DAI一部分。

4病理

病变主要在神经细胞轴索或神经纤维，孤立性或连同邻近组织撕伤、伴小血管撕裂的出血性损伤，多在脑中央区或灰白质交界区。各部位发生率为中脑-脑桥盖部（95%)、胼胝体（92%)、第BI脑室脉络丛（90%)、矢状窦旁（88%)、海马（88%)、脑室周围（83%)、透明隔（80%)、侧脑室脉络丛 (77% )、穹隆（62% )、扣带回（61% )、丘脑 (56%)、中脑-脑桥基底部（38%)和基底节 (17%) ( Gennarelli, 1987 ) 。

DAI的三期病理特点

早期（1周）：曾认为轴索撕裂，断端轴浆聚集退缩于近端形成球状物，称轴索退缩球（axonal retraction ball，ARB )是早期特征。Povlishock 等 (1983, 1992)研究发现，轴索损伤先是轴突膜（ax- olemma)受伤，轴浆运输抑制，轴突肿胀，髓鞘可不损伤，由轴浆形成包块（masses of axoplasm)，称轴索球（axonal ball) (Adams et al, 1989),轴索球形成 于伤后6 ~ 24小时，重伤者2小时可出现（Pov- lishock etal, 1992)。球状物过大可引起髓鞘断裂，远端神经纤维Wallerian变性。Yamalti等（1992)用电镜检査死亡1小时内DAl患者，可见轴索肿胀，髓鞘层板分离，层板间隙扩大，无轴索球。Povlishock 等（1992)提出，轴索断裂前轴索肿胀阶段，免疫组化所见神经丝蛋白（neurofilament proteins)伤后数分钟溶解，与轴突膜过度伸展时渗透性增加，钙离子流入增加，激活中性蛋白酶，加速神经丝蛋白亚单位分解有关，神经丝蛋白既形成细胞骨架，又与细胞内代谢物运输有关，故尽早治疗为宜。后有人应用免疫 组化技术，用β-淀粉前体蛋白（P-APP)标记检出轴 索球最早在伤后1.75 ~ 2小时出现（BlumbergS et al, 1995)。Maxwell等（ 1993)提出，张力超过临界水 平可使轴索即刻碎裂，未达临界水平出现轴索紊乱， 继发病理性级联反应，随之轴索断裂（axotamy),与轴索粗细及伤情程度有关（Povlishock, 1997)。

中期（2?3周）：特点是轴索球为大量吞噬性微胶质簇（microglial clusters)替代，轴索、髓鞘碎裂，轴索球不能辨认，胶质细胞增生，可为肉芽肿性。

慢性期（3周~3个月以上）：脑白质弥漫性Wallerian变性，内侧丘系和锥体束显著，内囊较 明显，大脑半球容积缩小，硬度增加，胼胝体变薄，脑沟变宽，脑室普遍或局限性扩大。

DAI病理分级: Adaras在635例非火器性脑外伤死亡者中取434例组织学研究，122例证实为DAI, 根据伤情分为三级。

I级：病变仅见于镜下，肉眼看不到，轴索损伤 主要在大脑半球白质、胼胝体、脑干，偶见于小脑。

Ⅱ级：肼胝体有局灶性病变，部分肉眼可见出 血、坏死，并有镜下病变。

Ⅲ级：肉眼可见肼胝体及脑干头端背侧局灶性病 变和镜下病变，存活延长者可见局部病灶呈棕色、皱缩或呈囊性疤痕，长束萎缩，Bodian染色苍白。

轻、中型DAI病理形态Ⅱ~3小时可见局部轴突膜受累、轴索肿胀，12小时肿胀远端分离，多数病例可见髓鞘包绕，邻近轴索及脑实质结构完整，髓鞘 受累的DAI邻近结构可完整，为单纯轻、中型DAI或孤立型DAI,严重病例伴小血管损伤（Povlishock etal, 1989)。典型轻、中度损伤，肿胀反应贯穿于红核、前庭核，网状结构分支消失，轴突终端消失，靶区大量神经元胞体和树突表面突触传人（synaptic input) 消失，但3周内常有一定程度的重建。

5临床表现

DAI的临床特点及诊断要点均需临床与影像学密切结合。

轻型弥漫性轴索损伤（DAI-I型）约占1/5。伤后昏迷6 ~ 24小时，人院GCS6分者占65% (Tomei etal, 1988), 3日可按吩咐执行动作，CT正常，MRI可见出血点。

中型弥漫性轴索损伤（DAI-Ⅱ型）特点是镜下弥漫性病变，CT可见某脑区出血灶，MRI显示与神经纤维平行的椭圆形小出血灶。昏迷较I型深，人院时GCS 4~5分占60%,昏迷24 - 72小时，10日才能叫醒或睁眼，按吩咐执行动作需18日，35%病例有强直性抽搐，恢复较慢，数周至数月仍有认知缺陷，恢复不完全，可遗留永久性智力障碍、个性改变和工作能力降低，35%的病例伤后3~6个月可恢复较好至中等残疾，少数也可出现植物状态死亡率约 13.5% ,多为并发症所致（Marshall et al,1991)。

重型弥漫性轴索损伤（DAI-Ⅲ型）轴索损伤广泛严重，不同程度累及间脑和脑干，深昏迷，去皮层强直持续状态或发作频繁，常伴弥漫性脑肿胀 (DBS)。死亡率高达34% -63%,伴蛛网膜下腔出血（SAH)和脑室出血（IVH)死亡率更高。病情重笃，积极及时救治仍可挽救部分病例。DAI-Ⅲ型临床亚型包括：

DAI伴弥漫性脑肿胀（DBS): Tomei等报告80例中有44例（55%),较重者26例（32%)，入院时GCS6分者占55%，颅内压增高，但不超60mmHg,经脑室外引流等处置3日可叫醒，5 ~ 10 日常反复，复发率达42%，若获控制2周内完全清醒；较轻者18例（23%) CT见DBS,通过控制 PaCO2 (32~35mmHg)存活。此类患者包括单纯性 DBS伴镜下轴索损伤，Cordobes等（1986)和Levi 等（1990)称DAI联想体征，CT不见小出血灶，显 示CT值增高的充血性“弥漫性脑肿胀”。Cordobes (1993)统计819例重型脑外伤中占80例，与CT显 示小出血灶的100例DAI相比，间断清醒较多，年轻 病例较多，瞳孔变化较少，预后较好，部分可表现 “说话而死亡”（talk and die)，即 Brnce 等（1981 ) 提出的儿童恶性脑水肿，过度换气疗效较好，此80例死亡率为26%。

DAI伴蛛网膜下腔出血（SAH)和DBS: Tomei等80例中36例（45% )入院时GCS平均4.5 分，CT见SAH，ICP在20~30mmHg基线出现单一45~95mmHg高搏动波，死亡率达80.5%,多数3~7日死亡。Zimmerman等（1979)最早用CT证实14例DAI中伴SAH和双侧DBS各12例，提示DAI-Ⅲ型与 SAH和DBS关系密切，相互影响使病情难以控制。

DAI 伴脑室出血（IVH)和 DBS: Cordobes 等（1983)报道30例重型脑外伤伴脑出血死亡率 76.7%，其中 60.9% (14/23) 24小时内死亡；1986 年追加病例至38例，死亡率为68.4% (26/38 )。前组30例80%以上有瞳孔和运动异常，40%去脑强直至死亡。

特重型弥漫性轴索损伤（DAI-ⅣS): 表现深昏迷和持续去脑强直，CT检查无Ⅱ型小出血灶和Ⅲ型DBS,ICP可不增高。Ⅳ型GCS常在3~5分，死亡率依次为78.4%、55.9%和40.2%,患者复苏后 常见双瞳孔固定、光反应和脑干反射消失、软瘫等， 自然呼吸下PaCO<SUB>2异常。Levi等（1990)将瞳孔异常作为DAI-Ⅳ型标志，瞳孔异常（包括19例双瞳散大）的27例中26例（516%)死亡。常伴高热、高血压、多汗等交感神经症状。

DAI伴颅内血肿

DAI伴急性硬膜外血肿（EDH) : Adams等报道122例尸检证实DAI病例，伴颅内大血肿32例(26%),包括急性硬膜外和硬膜下血肿。Lobato等 (1988)指出，CT常漏诊急性EDH伴DAI。Seelig等 (1984)认为急性EDH的致命性昏迷很大程度上与DAI有关，其中51例昏迷的急性EDH，死亡21例， 植物生存2例，预后不佳占45%，其中GCS 1~3分 占 13 例(25.4%), 4~6分 10 例(19.6%)。

DAI伴急性硬膜下血肿（SDH): 多见于重型脑外伤，Sahuquillo-Barris等（1998)研究，6例因交通事故死于急性SDH者，尸检可见脑干和胼胝体 DAI,其中5例GCS在5分以下持续昏迷死亡。

DAI伴脑内血肿（ICH): 常伴发于SDH，病情严重；或DAI伴基底节血肿，涉及丘脑较纹状体和苍白球多见，1/3的病例直径>3cm, 2/3的病例直径<2cm,约1/5 (17.5% )的病例伴其他血肿 (Adams et al, 1986)。在Adams 等（1989) 122 例 DAI中，基底节血肿占23例（19%)。ICP升高患者 预后不良，重残以上达88% ( MacPherson et al, 1986)。

6检查

【MRI影像学诊断】

DAI包括轴索损伤伴小出血灶。MRI显示轴索损伤T1WI低信号，T2WI高信号，Gentry等 (1988)报道，T2WI 检出率 93.3% , T1WI67.6%, CT仅17.7%。出血性DAI检出率T2WI为92.5%，T1WI为87.1%，CT为89.8%，出血急性期CT清晰。MRI显示DAI病灶为0.5cm至数厘米顺纤维方向形成卵圆形，见于灰白质交界或白质纤维囊如放射 冠、内囊后肢、胼胝体和脑干长束，呈周边较多、中央区较少趋势，病灶形态定位有助于诊断。

肼胝体DAI三联症MRI应用使肼胝体DAI检出率提高，且早期可显示Strich发现的病理特征性变化，肼胝体、脑干、皮层或底节与白质交界处伴发病损三联症（Gentry et al, 1988)。在31例急性胼胝体伤，MRI检出脑干和皮层下白质DAI各占48.4% 和 55.0% (表 3各5)。

7治疗

重型颅脑损伤病人应在ICU治疗，监测脉搏、呼吸、血压等生命体征及颅内压、血气、液体出人量和电解质。

处理脑肿胀及脑水肿

过度换气、降低PaCO2使血管收缩，控制早期脑肿胀，因可使脑血容量下降，只能短时间应用；

20%甘露醇静脉滴注，白蛋白与速尿合用维持高胶体渗透压，延长脱水时间；

脑室外引流（VD)使脑内液体向脑室分流，可有明显疗效；

纳洛酮lmg/kg有助于神经功能恢复，降低DAI的死亡率。

冬眠及亚低温疗法适于脑深层结构严重损伤、深昏迷及生命体征不稳的DAI-Ⅲ、Ⅳ型病人。

冬眠Ⅰ号或Ⅳ号： 可降低体温和脑代谢，有脑保护作用；

亚低温（32℃-34℃)疗法： 用药半小时迅速降温，注意寒战处理，或用肌松剂，尤其是GCS 5-7分及ICP在20 ~ 40mmHg亚低温效果良好（Marion et al，1997 ； Shiozaki et al，1998)。

清除内源性损害因子： 如维生素C、维生素E等自由基清除剂，甲泼尼龙和21-氨基类固醇抗脂质过氧化作用，超氧化物歧化酶（SOD)减轻BBB通透性。拉莫三嗓（Iamotrigine)措抗兴奋性氨基酸和脑保护作用有待验证。

轴索损伤靶点治疗轴索损伤时膜结构渗透性增加，钙内流超载，激发多种酶促反应和级联反应。尼膜同（nimodipine)可使损伤局限化，改善轴索、神经元胞体及微循环病理变化，缩短昏迷时间。

脑细胞保护剂最新研究表明脑和脊髓损伤后并非不能再生，伤后1~3周轴索可长出芽胞，3个月可见树突重建（Povlishock 1992 & 1997)。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)可促进轴索和神经细胞修复再生。神经节苷脂GM-1促进脑细胞线粒体氧化磷酸化功能恢复，保护膜结构钠泵、钙泵活性，维持膜内外离子平衡（Slcaper et al, 1992)。胞二磷胆碱、能量合剂、脑活素等均可促进神经功能恢复。

8预后

DAI患者伤后可发生持续昏迷、重症残疾、植物状态直至死亡。Pik (1983)发现，45例胼胝体和上位脑干病损DAI, 122例（26.7%)间歇清醒；43例其他区域DAI，14例（32.6%)间歇清醒，5例 (11.6%)昏迷时间不足5分钟，神经影像学显示结构变化。

78%的DAI-Ⅰ型患者3个月内意识恢复，遗忘、呆滞或烦躁等持续时间较长。DAI死亡率随病情程度递增，DAI-Ⅱ型死亡率约13.5%，Ⅲ型34%~6：3%，Ⅳ型高达96%。

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