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作者：韩玫瑰李烁韩子明朱小娟张芳敏黄倩通信作者：韩子明，Email：hanziming1964@作者单位：新乡医学院第一附属医院儿内科，河南 卫辉 453100本文刊发于中华实用儿科临床杂志,,35(8):637-640.引用本文：韩玫瑰,李烁,韩子明,等.促皮质素治疗儿童频复发型肾病综合征复发的临床观察[J].中华实用儿科临床杂志,,35(8):637-640.DOI:10.3760/101070-0308-00174.
摘要和关键词
摘要目的观察促皮质素 (ACTH) 治疗儿童频复发型肾病综合征(FRNS)的疗效和不良反应，探讨ACTH在儿童FRNS中的可行性治疗方案。方法选择11月至6月在新乡医学院第一附属医院儿科接受ACTH治疗的32例FRNS患儿，所有患儿行连续ACTH 3~8个疗程治疗方案(每天激素用量≤0.5 mg/kg时予补充0.4 U/kg ACTH，连续应用3 d后激素减量至1.25~5.00 mg,连续应用3 d为1个疗程，至激素减停后继续应用ACTH治疗2个疗程)，记录ACTH治疗后随访期间内复发次数、泼尼松维持剂量、免疫抑制剂使用状况、晨8时血清皮质醇等相关实验指标及不良反应，随访观察8~15个月。结果32例患儿中，发病年龄(53.47±25.81)个月，病程(35.25±23.87)个月，激素顺利减停无复发22例(68.75%)，激素减停后复发7例(21.87%)，激素未减停复发3例(9.37%)。与ACTH治疗前比较，泼尼松用量明显减少［(0.08±0.14) mg/(kg·d)比(0.23±0.23) mg/(kg·d) ］，差异有统计学意义（t=3.661,P＜0.05);免疫抑制剂应用例数明显下降［42.38%（12/32例）比58.62%（17/32例），χ2= 14.500，P＜0.05］；晨8时血清皮质醇水平升高［(11.78±4.64) μg/dL 比(4.42±3.13) μg/dL,差异有统计学意义（t=7.340,P＜0.05）。随访期间效果稳定，其中2例出现1次全身荨麻疹，1例输注后出现头痛。结论ACTH治疗儿童FRNS安全有效，且不良反应发生少，有一定的临床意义。
关键词频复发型肾病综合征；促肾上腺皮质激素；血清皮质醇；儿童
肾病综合征(NS)是儿童较为常见的慢性肾小球疾病之一，自20世纪50年代以来，口服糖皮质激素一直是治疗原发性NS公认的一线治疗方法［1］，我国儿童原发性NS调查数据显示，77.6%~91.0%的患儿初始激素治疗敏感，但有80%~90%的患儿复发，其中25%~43%为频复发或激素依赖，虽然采用延长糖皮质激素用药疗程，或加钙调神经磷酸酶抑制剂、环磷酰胺或霉酚酸酯等免疫抑制剂治疗，但部分患儿仍避免不了频繁复发［2］。怎样减少儿童NS的频繁复发，一直是临床研究的热点。有研究显示，儿童NS的频复发与肾上腺皮质功能不全有关［3］，而促皮质素(ACTH)是腺垂体分泌的一种多肽，可刺激肾上腺皮质的增生和促进内源性糖皮质激素的分泌，且不良反应较少，为临床应用ACTH治疗儿童NS提供了理论基础［4］。近年来国内外也有ACTH治疗NS成功的报道，但多集中在成年人NS的治疗领域，且以病理类型为特发性膜性肾病方面的治疗居多［5-6］，而针对儿童NS应用ACTH治疗报道较少，本研究联合ACTH多次间隔治疗儿童频复发型肾病综合征(FRNS)，观察ACTH治疗儿童FRNS的疗效及不良反应，为临床ACTH规范化治疗提供一定的参考价值。1资料与方法1.1研究对象回顾性分析11月至6月新乡医学院第一附属医院儿科接受ACTH治疗患儿，纳入标准：(1)满足中华医学会儿科学分会肾脏学组NS的诊断标准［1］；(2)给予激素或联合常用免疫抑制剂(钙调神经磷酸酶抑制剂、环磷酰胺、霉酚酸酯等)治疗基础上符合FRNS诊断标准(即肾病病程中0.5年内复发≥2次，或1年内复发≥4次)［1］；(3)接受ACTH 3次及3次以上治疗；(4)排除感染诱因导致复发，排除先天性NS及继发性NS。本研究通过医院医学伦理委员会批准（批准文号：073），患儿接受ACTH治疗并签署知情同意书。1.2研究方法1.2.1治疗方案所有患儿均接受注射用ACTH治疗，用药方案参考儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(版)［1］，当激素用量≤0.5 mg/(kg·d)时予ACTH 0.4 U/(kg·d)(总量≤25 U)加入 50 g/L葡萄糖液100 mL中静脉滴注6 h，期间监测心率、呼吸、血压变化，连续应用3 d为1个疗程，第4天开始激素减量1.25~5.00 mg,每月1个疗程，应用至激素减停后继续用ACTH治疗2个疗程，共治疗3~8个疗程。32例患儿在诱导缓解期口服泼尼松2 mg/(kg·d)，最大剂量60 mg/d，先分次口服，尿蛋白转阴后改为晨顿服，满4~6周后开始减量。1.2.2疗效评估指标患儿血生化及尿检查完全正常为完全缓解；晨尿蛋白阳性≤2+和/或水肿消失、血清清蛋白＞25 g/L为部分缓解；晨尿蛋白≥3+，为未缓解；完全缓解，停止治疗＞3年无复发，为临床治愈；连续3 d，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg，或晨尿的尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0，或晨尿蛋白由阴性转为≥3+~4+为复发［1］。1.2.3观察指标ACTH治疗期间每月随访1次。治疗疗程结束后第1个月、第3个月、第6个月返院复查尿蛋白/尿肌酐(晨尿)、24 h尿蛋白定量、晨8时血清皮质醇(免疫荧光法)等实验室指标。记录ACTH治疗后随访期间内复发次数、泼尼松维持剂量、晨8时血清皮质醇等相关实验指标及不良反应，随访观察8~15个月。1.3统计学处理采用SPSS 22.0统计软件进行处理。计量资料以x̄±s表示，计数资料以例(%)表示；治疗前后泼尼松维持量、晨8时血清皮质醇水平等实验室指标采用校正配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1一般资料共32例NS患儿，男27例（84.4%），女5例（15.6%）；发病年龄(53.47±25.81)个月；单纯型NS 27例，肾炎型NS 5例；肾组织活检15例(肾小球微小病变12例，系膜增生型肾小球肾炎3例)；用药前病程（35.25±23.87）个月；随访时间(12.22±2.38)个月。17例联合免疫抑制剂治疗的患儿中，应用吗替麦考酚酯［20~30 mg/(kg·d),每12 h 1次］共8例；他克莫司［0.05~0.15 mg/(kg·d)，每12 h 1次］ 或环孢素［4~6 mg/(kg·d)，每12 h 1次］8例；环磷酰胺1例［10 mg/(kg·d)，每2周连用2 d，总剂量≤168 mg/kg］。2.2临床疗效2.2.1一般情况32例患儿随访期内激素顺利减停无复发22例(68.75%)；7例激素减停后出现复发(21.87%)：其中3例（9.37%）于激素减停后第2个月复发，3例（9.37%）激素减停后第3个月出现复发，1例(3.12%)激素减停后第6个月复发，3例（9.37%）激素未减停(分别于ACTH治疗第3个疗程、第5个疗程及第6个疗程)出现复发。2.2.2应用ACTH前后泼尼松维持量变化未治疗前，泼尼松维持量（0.23±0.23） mg/(kg·d），应用ACTH治疗后，泼尼松维持量为（0.08±0.04） mg/(kg·d），用药前后自身对照进行校正配对t检验，ACTH治疗后，泼尼松维持量［（0.14±0.02) mg/（kg·d）］较治疗前减少，差异有统计学意义（t=3.661,P＜0.05)。2.2.3应用ACTH激素减停效果与免疫抑制剂的关系ACTH治疗后应用免疫抑制剂比例由58.62%（17/32例）下降至42.38%（12/32例），治疗前后免疫抑制剂使用率进行连续校正χ2检验，差异有统计学意义（χ2=14.500，P＜0.05），见表1。2.2.4应用ACTH前后晨8时皮质醇变化未治疗前晨8时皮质醇水平为（4.42±1.13） μg/dL，治疗后晨8时皮质醇水平为（11.78±4.64） μg/dL；用药前后自身对照，进行校正配对t检验，治疗后晨8时皮质醇变化较治疗前增加（7.69±5.66） μg/dL，二者比较差异有统计学意义（t=7.340,P＜0.05)。2.3不良反应随访期间，2例患儿分别于治疗第3个疗程、第5个疗程用药时出现全身荨麻疹，给予口服抗过敏药物后皮疹消退，1例患儿于第6个疗程输注后出现头痛，测血压135/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，口服降压药物后血压平稳，头痛逐渐减轻且持续2 d症状消失，3例患儿均未再次接受ACTH治疗。3讨论儿童NS临床分为原发性、继发性和先天性，其中原发性NS约占90％。自20世纪50年代以来糖皮质激素一直是治疗原发性NS的一线药物，大多患儿应用糖皮质激素治疗可完全缓解，但部分患儿出现复发、频复发或激素依赖导致肾脏病缓慢进展，甚至发展成为慢性肾衰竭、尿毒症，以至于部分患儿需要血液净化、透析或肾移植，给患儿、家庭和社会带来沉重精神压力和经济负担［3］。因此，寻找造成NS患儿复发的原因，采取必要的措施进行干预，及时调整治疗方案防止NS的复发和进展，是临床医师、患儿、家属及社会共同关心的问题。目前对于复发或频复发NS患儿多采用延长激素疗程或加用免疫抑制剂及细胞毒性药物治疗，但长期反复应用大剂量糖皮质激素会导致患儿出现较多不良反应，如感染、肥胖、高血压、糖尿病、骨质疏松、股骨头坏死及肾上腺皮质功能不全等。而应用免疫抑制剂或细胞毒性药物(如环磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司)可出现骨髓抑制、反复感染、性腺损害等不良反应，甚至出现大脑后部可复性脑病等严重并发症［7］。因此，频复发是NS治疗中的棘手问题，尽管目前对儿童NS复发的机制尚未完全明确，但目前认为血清皮质醇水平降低是肾病复发的主要原因之一［8-9］。相关研究发现，长疗程大剂量使用糖皮质激素会出现的一系列不良反应，尤其是糖皮质激素对患儿下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)抑制，致使肾上腺皮质萎缩，内源性糖皮质激素分泌不足，NS复发［10-13］。Abeyagunawardena等［14］发现62.5%的原发性NS患儿存在肾上腺皮质功能降低，糖皮质激素治疗会严重影响患儿的肾上腺皮质功能，同时肾上腺皮质功能低下患儿复发率明显高于肾上腺皮质功能正常患儿。国内研究也发现，治疗NS的糖皮质激素如泼尼松、曲安西龙、甲泼尼松龙对非频繁复发肾病患儿血清皮质醇水平有明显影响［15］，甚至在糖皮质激素小剂量隔日应用时也会出现肾上腺皮质功能低下［16］。本研究纳入的32例复发型NS患儿，晨8时血清皮质醇水平为（4.42±3.13） μg/dL，与前述试验结果一致，提示NS复发患儿中存在肾上腺皮质功能不全。目前，糖皮质激素是治疗NS的首选药物，剂量大、疗程长、复发率高，尽管在治疗NS的过程中对肾上腺皮质有明显抑制作用，但在尚无其他药物可以代替激素的情况下，如何减少或最大程度阻止其对肾上腺皮质的抑制，可能是减少儿童NS复发的关键。ACTH是脑垂体前叶分泌的一种多肽类激素，其生成分泌受下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的调控。ACTH 主要作用于肾上腺皮质束状带，促进肾上腺皮质增生和皮质激素分泌。20世纪五六十年代以前，口服糖皮质激素尚未应用于临床，ACTH 曾被广泛用于治疗NS，ACTH通过作用于肾上腺刺激糖皮质激素分泌，升高内源性激素水平，缓解蛋白尿。另外ACTH还可以作为黑皮质素系统的重要生理激动剂，目前临床和实验证据表明，ACTH除具有降蛋白尿作用外，还有降脂和肾脏保护的特性［17］。后续研究发现，ACTH与糖皮质激素疗效接近，由于ACTH只能静脉注射而糖皮质激素泼尼松可口服，泼尼松应用方便，故放弃ACTH治疗儿童NS。近年来，ACTH已应用在成人膜性肾病，并取得良好疗效，部分糖皮质激素治疗抵抗患者，接受 ACTH 治疗后仍有效［5］。但是临床研究多集中在成人肾脏病方面，对于儿童NS的治疗报道较少。本研究发现，ACTH治疗在32例FRNS患儿中，观察期内激素顺利减停无复发22例(68.75%)，7例激素减停后复发(21.87%)，3例激素未减停即出现复发(9.37%)，治疗后泼尼松用量［(0.08±0.14) mg/(kg·d)］与治疗前［(0.23±0.23) mg/(kg·d)］比较差异有统计学意义，且治疗后晨8时血清皮质醇［(11.78±4.64) μg/dL］与治疗前［(4.42±3.13) μg/dL］比较差异有统计学意义，有效地改善肾上腺皮质功能。同时17例分别应用钙调磷酸酶抑制剂、环磷酰胺及吗替麦考酚酯治疗，5例减停，9例减量应用，较大程度地减少了免疫抑制剂的应用。本研究仍存在一些不足：（1）部分患儿病理类型未知，故分析时未参照病理类型；（2）随访时间偏短，结论存在一定局限性，需后续延长随访继续观察病情缓解情况。总之，ACTH通过改善肾上腺皮质功能，治疗儿童NS的复发疗效确切，可以帮助激素顺利减停，减少免疫抑制剂及细胞毒性药物应用，改善NS患儿生存质量，且不良反应较少。但ACTH在不同病理类型中治疗的差异性以及是否维持长期缓解，尚需大样本多中心的临床研究来进一步求证。 参考文献略 扫码关注 点击“阅读原文”，可免费下载PDF全文
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