膜性肾病的治疗变迁（终） | 以史为鉴

我们是否已经迈向 MN 的个体化治疗阶段？

在一篇里程碑似的论文中，Beck 等人证实了表达在足细胞表位的循环自身抗体-肌肉型抗磷脂酶 A2 受体（M-PLA2R）抗体见于 70% 的成人原发性 MN 患者中。几年后，针对含 1 型血小板反应蛋白 7A 域（TSHD7A）的循环抗体，和 nephrin 共定位在足细胞上的一种蛋白，在 10% 的白人原发性 MN 患者中被检测到，这些患者的抗 PLA2R 抗体阴性。

这些发现为 MN 的生理病理学研究开辟了新的视角，为评价 MN 的治疗反应提供了新的工具。观察性研究显示，高滴度的 PLA2R 抗体与 RTX 治疗较低的应答率有关，而低抗体滴度与较高的自发缓解有关。此外，抗 PLA2R 抗体在 RTX 治疗获得缓解的患者中常常是阴性。使用他克莫司或 Ponticelli 方案中也观察到相似的结果。

最近，GEMRITUX 试验显示抗 PLA2R 抗体阳性和滴度能预测治疗反应。更有趣的是，在 MONTER 试验中对治疗有反应的患者中，RTX 组较环孢霉素组抗 PLA2R 抗体的下降速度更快，下降幅度更大。

现在我们有证据表明，原发性 MN 是一种通过将循环抗体（60% ~ 80% 的患者有抗 PLA2R 抗体，10% 的患者有抗 THSD7A 抗体）与种植的足细胞抗原结合形成原位免疫复合物继而诱导的自身免疫性疾病。血清抗 PLA2R 抗体水平与疾病的活动度相关，可能预测对治疗的反应和长期预后。

基线时抗 PLA2R 抗体水平较低或治疗过程中降低可能预测自发缓解，有利于保守治疗。而基线时抗 PLA2R 抗体水平较高或治疗过程中增加，则与 NS 或肾功能降低有关，倾向于迅速启动免疫抑制治疗。抗体复现或滴度升高通常先于复发而出现。这有助于减少过度治疗。

尽管有几项治疗显示缓解率和肾功能保护的可能性增加，以及 B 淋巴细胞在自身抗体的产生中的关键作用均支持细胞毒性药物或 RTX 在 MN 中的使用，但是很难判定两种策略哪种更好，因为有些对细胞毒性药物治疗无反应的患者对 RTX 治疗有反应，反之亦然。还没有公开发表的比较周期性治疗和 RTX 的 RCTs。

一项回顾性研究比较了 RTX 与激素和 CYC 联合治疗。CR 和复合肾脏终点事件的比例在两组之间没有不同。严重的不良事件在激素联合 CYC 组更常见。该研究是回顾性的，患者在不同的时间随访，接受 CYC 治疗的患者来自荷兰，接受 RTX 治疗的患者来自意大利。CYC 每天使用 *6 ~ 12 个月联合强的松。此方案流程完全不同于 Ponticelli 的方案，后者烷化剂和糖皮质激素是隔月交替使用，分别各自累积使用 3 个月。根据一项回顾性分析，MENTOR 试验中使用 RTX 2 年的结果与两项 RCTs 中 2 年时交替使用激素和 CYC 的结果相比是有利的。

但是在两项研究中，缓解率都随着时间推移而增加。在解释以前的研究结果时，还需要考虑到与过去相比，目前的临床试验设计、执行和报告标准有多大的不同。支持治疗的差异和进展也可能影响不同时间段的回顾性研究结果。

目前我们认为 RTX 治疗易于给药，毒性较低，有效性可能与细胞毒性药物相似。但是，RTX 最佳的剂量还没有明确，目前能获得的 RCTs 的随访时间都偏短。关于 RTX 在 MN 治疗中的实际作用的判断应该推迟到正在进行的 RCT 公布试验结果之后。

RI-CYCLO 试验（NCT03018535）将会在原发性 MN 患者中比较 RTX 和 Ponticelli 方案的效果。研究的主要终点是 1 年时 CR（蛋白尿 <0.3 g/d）比率的变化，但是患者将会被随访 5 年。STARMEN 试验（NCT01955187）将会在 MN 中评价 2 年时他克莫司-RTX 方案和 MP-CYC 方案的有效性和安全性。这两项试验的患者入组都已完成。包括 belimumab 在内的其它抗 B 细胞药物正在评价之中。

后 记

Ponticelli 教授的这篇综述基本阐述了目前主流的膜性肾病治疗方案的由来，以及最近几十年来在这个领域的进展，这段历史值得每个肾内科医生熟悉。新的 KDIGO 指南也是吸纳了更多的 RCT 结果，有很多新的知识点！

参考文献：

The evolution of the therapeutic approach to membranous nephropathy.Nephrol Dial Transplant () 1–6

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编辑 | 徐德宇

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