"《防守反击：SGLT2i的护肾战役》是一部深度探讨新型糖尿病治疗策略的科普文章。它聚焦于肾脏保护的前沿进展——SGLT2抑制剂（SGLT2i），一种通过阻断肾脏中葡萄糖重吸收的药物。本文揭示了这种创新疗法如何通过降低血糖和减少蛋白尿，实施精准的防守，有效逆转早期肾病进程，展开一场守护肾脏健康的反击战。对于糖尿病患者和医疗专业人士，这是一场关乎生命质量与疾病防控的重要战役。"
一场降糖药物保护肾脏的防守反击战就此打响！
糖尿病是慢性肾脏病（CKD）的主要危险因素，30%~40%的糖尿病患者会发展为CKD，相当一部分进展至终末期肾病（ESKD）[1-2]。尽管防治形势严峻，但CKD的治疗药物却非常有限，近没有发现新的延缓CKD的治疗手段。近日，DAPA-CKD研究结果的公布，意味着原本肩负降糖任务的达格列净成为首个显着改善CKD患者死亡风险的药物，也是唯一完成“心肾获益”大满贯的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。
在探索肾脏获益的循证旅程中，达格列净势不可挡喜报连连，从DECLARE研究关注T2DM患者中CKD早期人群，到DAPA-CKD研究关注非糖尿病人群及CKD中晚期人群，覆盖从预防到治疗、横跨伴或不伴T2DM的CKD患者，均证实达格列净能带来令人赞叹的肾脏获益结果，并推动引领CKD治疗的第二次革命，一场保护肾脏的防守反击战也就此打响。
防守篇：为正常肾功能的T2DM患者保“肾”护航
■DECLARE研究：以肾功能正常的2型糖尿病（T2DM）患者为主要人群，实现肾脏风险降低，引领糖尿病肾病治疗革命
DECLARE研究证实达格列净是目前唯一以正常肾功能为主要人群实现肾脏风险降低的SGLT2i，可以为本身CKD风险相对较高的糖尿病患者更早的带来肾脏获益，延缓疾病进展。
该研究也是目前SGLT2抑制剂中规模最大（n=17,160）、随访时间最长（中位随访时间4.2年）的心血管结局试验（CVOT），在该研究入选人群中，肾功能接近正常比例高达91%，估算肾小球滤过率（eGFR）平均值是86.1 ml /min/1.73 m2，近70%患者无蛋白尿[2]。
研究结果显示，与安慰剂相比，达格列净显着降低肾脏特异性复合终点（eGFR下降≥40%或降至<60 mL/min/1.73m2、ESKD、肾脏原因导致死亡）的发生风险达47%[HR 0.53（95% CI：0.43-0.66）][3]（图1）。而且在不同基线eGFR亚组中，无论患者是否合并心血管疾病或心血管危险因素，无论是否有心衰病史，达格列净均能显着降低肾脏终点事件风险，与整体研究人群结果一致[3]。
图1 达格列净降低肾功能接近正常患者的肾脏特异性复合终点风险
反击篇：吹响治疗CKD的进攻号角
■DAPA-CKD研究：达格列净心肾双护，成为首个显着改善CKD患者死亡风险的药物
在DECLARE研究的启发和鼓舞下，DAPA-CKD研究更进一步，在伴或不伴T2DM的CKD人群中吹响了进攻号角。DAPA-CKD纳入了eGFR更低、尿白蛋白肌酐比值（UACR）更高、伴或不伴T2DM的CKD患者，是对DECLARE研究结果的进一步拓展，也是首个在经RAAS抑制剂充分治疗、合并或不合并糖尿病的CKD患者中，探索使用SGLT2抑制剂的获益与风险的确证性临床研究[4]。
DAPA-CKD研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，纳入来自21个国家、386个中心的4304例CKD 2-4期且UACR≥200且≤5000mg/g的患者，受试者均经过充分的RAAS抑制剂治疗，旨在评估达格列净对于合并或不合并T2DM的广泛CKD患者心肾事件的影响[4]。
8月30日，欧洲心脏病学会年会（ESC）正式公布了DAPA-CKD III期研究结果（图2）。研究表明，在主要终点方面，在RAAS抑制剂治疗的基础上，达格列净较安慰剂显着降低伴或不伴有T2DM的CKD患者复合终点（eGFR持续下降≥50%、ESKD、肾脏死亡或心血管死亡）事件发生风险39%[HR：0.61（0.51-0.72）；P<0.000000038]。
■次要终点：达格列净较安慰剂显着降低伴或不伴有T2DM的CKD患者：
肾脏复合终点（eGFR下降≥50%、ESKD、肾脏死亡）风险44%
HR0.56（0.45-0.68）；P=0.000000018
心血管死亡/心衰住院风险29%
HR0.71（0.55-0.92）；P=0.0089
全因死亡风险31%
HR0.69（0.53-0.88）；P=0.0035
图2.DAPA-CKD研究主要结果
而且，研究中的心肾获益结果在伴或不伴T2DM的CKD患者中保持一致。
这一振奋人心的结果再一次证实了达格列净可为T2DM 患者带来肾脏获益，更是为CKD患者带来了突破性的治疗选择。而在循证之旅中，关于达格列净的肾脏获益机制，DAPA-CKD的全球主要研究者HL Heerspink教授认为如下已有的证据可帮助解释：
这些机制有助于降低蛋白尿、降低肾损伤分子-1、降低急性肾损伤风险、降低贫血风险，并对肾脏予以长期的保护。
总结
CKD发病率及死亡率高，预后差，治疗手段十分有限。自以来，达格列净通过DECLARE研究和DAPA-CKD研究共同涵盖了CKD1-4期的人群（图3），证实达格列净可全程守护CKD患者的肾脏健康，为CKD高风险的T2DM患者以及CKD患者带来了新希望，开启了CKD防治的新纪元！
图3 DECLARE研究和DAPA-CKD研究共同涵盖了CKD1-4期的人群
参考文献：
1.Healthy People . Chronic kidney disease. http://www.healthypeople.gov/Document/HTML/Volume1/04CKD.htm.Accessed March 25, .
2.Itamar Raz, Ofri Mosenzon, Marc P Bonaca, et al. DECLARE-TIMI 58: Participants" baseline characteristics[J]. Diabetes Obes Metab, , 20(5):1102-1110. .
3.Wiviott SD, Raz I, BonacaMP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, , 380:347–357.
4.Hiddo J.L. Heerspink, Bergur V. Stefansson, Glenn M. Chertow, et al. Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial[J]. Nephrol Dial Transplant, , 35: 274-282.
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