摘要
HCV是一种血源性传播的病毒，是导致肝硬化、肝细胞癌的主要原因之一。大量的流行病学研究证实了HCV感染和肾脏疾病的关系。HCV相关肾脏疾病治疗主要包括抗病毒治疗、B淋巴细胞清除的治疗、非特异的免疫抑制治疗。同时，随着新型抗病毒药物上市，使不能耐受传统方案人群看到了希望
抗病毒治疗欧洲肝病学会指南指出：HCV相关MSC和肾脏疾病应该考虑抗病毒治疗。KDIGO指南也指出：决定治疗前应评估潜在的益处和风险，包括预期寿命、肾移植的候选和并发症。考虑到HCV缓慢进展，对于并发症如心血管疾病等存活率小于5年的人群不建议抗病毒治疗，尤其肝活组织检查证实没有严重纤维化的人群。
PEG-IFN联合或不联合利巴韦林（RBV）推荐用于感染HCV的肾小球滤过率正常或轻度CKD即肌酐清除率≈60 ml/min的患者。但PEG-IFN联合RBV（PR）方案对HCV的清除率不高，起效可能需要数周或数月，且有较大副作用，有报道IFN在一些肾小球疾病的患者中可加剧蛋白尿发生，病毒清除之前可能出现肾脏疾病进展或肾衰竭。抗病毒治疗对肾脏疾病的长期预后不是很清楚，尚需要探索更有效的治疗方法。
在过去的10~体外环境培养HCV的成功使得DAA的研发获得巨大的进步。DAA主要作用于HCV非结构区蛋白质，副作用轻微，抗病毒效果较强，使得HCV的抗病毒治疗进入了新的时代。
1HCV相关肾小球疾病的抗病毒治疗
对于MCS及HCV相关肾小球疾病的患者仅有有限的资料证实DAA的获益。VASCUVALDIC 前瞻性研究证实了索非布韦（SOF）为基础的无IFN治疗方案临床缓解率高，严重副作用小，耐受性好。研究纳入了24例HCV相关MCS患者，包括5例肾小球肾炎患者，所有患者均接受无IFN的SOF联合RBV治疗24周，21例（87.5%）患者获得了完全临床缓解。4例（80%）患者肾损伤得到改善。中位肌酐水平从基线89 μmol/L降低至85 μmol/L，尿蛋白水平从1.09 g/d减少至0.17 g/d，冷球蛋白水平从0.35 g/L减少至0.15 g/L，46.1%患者冷球蛋白消失。14例患者有至少1种不良反应，2例患者由于出现幻觉、易怒等精神症状和严重贫血中断治疗，2例患者死亡。
PR方案病毒学反应率低，存在不能耐受的副作用，常需要调整剂量和密切监测。Sise等的系列个案报道中，HCV相关MCS患者用以SOF为基础的治疗和传统的PR治疗进行对照研究，12例DAA治疗的患者中，4例患者在DAA治疗同时接受了利妥昔单抗（RTX）的治疗。12周持续病毒学应答（SVR12）率为83%，获得SVR12的患者血清肌酐改善，蛋白尿减少，89%患者冷球蛋白水平中位百分比从1.5%减少到0.5%，9例冷球蛋白患者中4例最终冷球蛋白完全消失。严重不良反应少见（17%）。而传统PR治疗组SVR12仅10%，50%患者由于严重不良反应而过早中断治疗。由此可见DAA在HCV相关性MCS治疗中的优势。
2肾功能4~5级的CKD患者的抗病毒治疗
新型DAA刷新了传统的PR治疗模式，但多数研究或临床试验并没有包括严重肾损伤的患者，DAA在这些人群尚需更进一步的研究。肾脏排泄simeprevir、ledipasvir、daclatasvir的量很少，在轻度［肾小球滤过率估计值（estimated glomerular filtration rate，eGFR）50～80 ml·min-1·1.73 m-2］到中度（eGFR 30～50 ml·min-1·1.73 m-2）肾损伤患者中不需要调整这3种药物的剂量。SOF大部分是通过肾脏清除（81%），在肾损伤时药物会蓄积，因此不被推荐用于eGFR＜30ml·min-1·1.73 m-2的患者。以下2个临床试验证实了严重肾损伤的人群中无SOF治疗方案的有效性和安全性。
Grazoprevir/elbasvir的复合制剂（GZREBR）
C-Surfer研究，一项随机、平行、多中心安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，评估了GZREBR在HCV基因1型4或5期CKD包括透析患者中的有效性和安全性。122例患者随机接受即刻或延迟的GZREBR治疗(100/50 mg)，治疗前12周接受安慰剂治疗。大部分患者是初治患者，6%是肝硬化，约81%为CKD 5期，76%接受透析治疗。接受治疗的患者中99%获得SVR12。严重的副作用在即刻治疗组和延迟治疗组相似（14.4% vs 16.8%)，共有4例死亡，有4.4%的患者中断治疗。由此可看出，GZREBR联合治疗对CKD 4或5期的患者是安全有效的。
利托纳韦增效的paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir（复合制剂3D方案）
RUBY-Ⅰ试验中期临床分析，评估3D方案对HCV基因1型CKD 4~5期患者的安全性和有效性。共20例HCV基因1型初治的非肝硬化、进展期CKD（65%接受透析治疗）的患者，接受3D方案联合或不联合RBV的治疗。结果显示SVR12达到90%（18/20），仅有1例病毒学复发。13例基因1a型患者有8例因血红蛋白下降中断了RBV治疗。证实了DAA高效的病毒学清除率和良好耐受性。
由于2个临床试验研究人群数量均较少，后续仍需大样本数据进一步证实安全性和有效性。
轻至中度肾损伤（eGFR≥ 30 ml·min-1·1.73 m-2）的HCV感染者可采用与普通HCV感染者相同的DAA抗病毒治疗方案，不需要对DAA的剂量进行调整，但是应该对这些患者进行密切监测。重度肾损伤（eGFR＜ 30ml·min-1·1.73 m-2）的HCV感染者，基因1型可以考虑给予grazoprevir/elbasvir复合制剂或者利托纳韦增效的paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir复合制剂抗病毒治疗；基因2型或3型患者可以考虑给予SOF联合velpatasvir，或SOF联合daclatasvir治疗，但是肾功能有可能恶化，应该加以密切监测，如果发生恶化应该立即中断治疗；基因4型患者可以考虑给予grazoprevir/elbasvir复合制剂或者利托纳韦增效的paritaprevir和ombitasvir复合制剂抗病毒治疗。
非特异性的免疫抑制治疗免疫抑制方案已经被用于有生命危险的HCV相关MCS血管炎（包括MPGN和严重神经病变）的患者。皮质类固醇联合免疫抑制药物比如环磷酰胺或硫唑嘌呤，被应用在抗病毒治疗起效间期。然而类固醇和免疫抑制剂可激活HCV复制，影响肝功能。血清ALT水平和HCV RNA载量的急剧增加在感染HCV的肿瘤患者接受化学治疗中已有报道。KDIGO指南指出在没有HCV感染的患者中，皮质类固醇或烷化剂在特发性MN是禁忌的。
血浆置换血浆置换用于疾病急性期清除血浆中的循环免疫复合物和冷球蛋白，减少免疫复合物在肾脏的沉积。每次置换剂量3000 ml，3次/周。尤其适用于急进性肾小球肾炎。血浆置换和免疫抑制剂合用可预防免疫复合物和冷球蛋白的再次沉积。
B淋巴细胞的清除治疗目前越来越多的证据证明RTX可替代标准的免疫抑制剂治疗冷球蛋白血症。RTX靶目标是B淋巴细胞表面抗原CD20，RTX可快速清除循环和组织中的B淋巴细胞，阻碍冷球蛋白、单克隆IgM的合成和循环免疫复合物的沉积。
未来潜在的治疗方法有报道低剂量的IL-2可作为HCV相关MCS伴血管炎的替代治疗。IL-2被认为可促进调节性T淋巴细胞的存活和功能。
其他对于所有病例，血管紧张素转换酶抑制剂等应该被用于CKD目标血压的控制，同时血管紧张素转换酶抑制剂如ACEI也有扩张肾脏出球小动脉减少尿蛋白的作用。
节选自
卢淑媛， 饶慧瑛. HCV相关肾损伤及其治疗的研究进展［J］. 临床肝胆病杂志, , 33(6): 1156-1160
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