艾滋病相关中枢神经系统疾病的临床特点及诊断

背景

获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS）是一种细胞免疫系统功能缺陷的疾病，病原体是人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus, HIV），其基因中仅含有RNA，为一种逆转录病毒，该病毒侵入人体后主要攻击位于免疫应答中心的CD4＋T 淋巴细胞（靶细胞）。当CD4＋T淋巴细胞计数<200cells/ul时常常出现包括颅内病变的多种并发症[1]。

目前对于艾滋病相关中枢神经系统疾病的诊断方法较多，但除淋巴瘤的组织病理能明确外，其他方法均为经验性诊断，尤其是对于感染性疾病来说，明确病原学的诊断方法较少，且特异性及敏感性均较差。而目前对于脑脊液及组织标本的PCR检测，在国内外属于研究热点，但仍需进一步探索。下面，仅介绍一些艾滋病相关中枢神经系统常见疾病的常规临床特点及诊断方法。

新型隐球菌为引起中枢神经系统感染发病率最高的致病菌。常发生于CD4+T细胞计数<100×106/的艾滋病患者。多呈隐匿性发病，以发热、头痛、颈项强直、视力障碍和意识障碍等临床表现为主。多表现为颅内压急剧升高，约2/3患者>200mmH2O，大量酵母多聚糖在蛛网膜粒水平阻碍脑脊液吸收，可能是导致高颅压、脑积水的原因。

而部分患者虽然有显著的高颅压，但脑室形态基本正常，并无脑积水表现。有学者认为是多聚糖覆盖脑表面、进入脑实质内及血管周围间隙，使脑组织顺应性下降，脑室形态不能随颅内压升高、脑脊液增多而改变[2]。白细胞计数可正常或仅表现为轻度异常，蛋白定量可正常或<3000mg/L，葡萄糖可于正常值范围或偏低。颅内占位病变的患者影像学表现无特异性，与其他炎性反应及肿瘤难以区分，多表现为T1WI呈等或低信号，T2WI呈高或等信号，病灶一般呈环形强化，周围脑组织水肿明显。脑脊液墨汁染色阳性检出率为74%-88%，而脑脊液新型隐球菌抗原检测阳性可达94.10%[3]。

因此，对于新型隐球菌性脑膜炎来说，目前的检测手段特异性、敏感性均较强，且操作简便。

结核分枝杆菌是专性厌氧菌，无芽孢、鞭毛和荚膜，生长缓慢且营养要求较高，是艾滋病患者最常见的机会性感染病原体之一。常见于CD4+T细胞计数<200×106/L，尤其是<100×106/L的艾滋病患者[4]。

临床表现与非艾滋病患者基本相似，均呈现发热、头痛、呕吐、精神行为改变等典型中枢神经系统感染症状。脑脊液检查白细胞计数增多，以淋巴细胞反应为主，蛋白定量升高，葡萄糖和氯化物水平降低。脑脊液细胞抗酸染色、涂片、结核杆菌培养、血γ-干扰素释放试验，以及血、脑脊液结核抗体可提供协助性的诊断。但阳性检出率不高，而目前脑脊液T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）敏感性尚可，但需要的脑脊液量较大。结核杆菌PCR是世界卫生组织强烈推荐应用于临床的检测方法[5]，脑脊液标本送检后最快2h即可获得检测结果，并可进行分子耐药性测定，但阳性检出率较低。

临床诊断结核性脑膜炎除上述指标外需结合是否合并中枢神经系统以外的结核病、典型症状与体征等经验性和治疗性诊断。而对于结核瘤来说，影像学表现无明显特异性，需与其他颅内占位性疾病相鉴别。头颅CT多表现为单发或多发低密度结节灶，周围常伴有不同程度的脑水肿；MRI表现多样，T1多为低信号，T2呈等或低信号，周围水肿为高信号，增强后为结节性不规则强化或环形强化。而手术切除病灶后行瘤内脓液的培养，以及术后病理可见干酪样坏死、抗酸染色阳性，可协助明确诊断[6]。

弓形虫脑病（Toxoplasmic encephalopathy，TE）是艾滋病患者最常见的寄生虫感染，病原体为弓形虫(Toxoplasma gondii, TG)。多发生于CD4＋T淋巴细胞计数<100个/ul的患者。发病部位多位于大脑半球皮髓质交界处、基底节区，也可位于小脑、脑干及侧脑室旁，部分可累及脑膜。病灶一般为多发,也可为孤立。

其临床表现复杂且缺乏特异性，主要表现为发热、头痛、失语、偏身感觉障碍等颅内压增高及局灶神经功能损害症状，伴有或不伴有癫痫发作，严重时可出现意识障碍[7]。而影像学表现与其他艾滋病相关脑病相比亦无明显的特异性[8]。CT可见脑内炎性肉芽肿所形成的低密度区，周围伴有血管源性水肿。MRI可见T1WI上多呈现低到稍低信号，T2WI上呈混杂信号，可以显示多发或孤立的结节状或者环状强化病灶，有时可见“靶征”，呈周围环状强化、中心点状强化，具有明显占位效应[8],但这种有典型“靶征”的患者仅占30%。其血清及脑脊液中抗弓形体抗体IgG和IgM可阳性，但敏感性及特异性均较差[9]。在组织病理学检测中找到游离的或细胞内弓形虫滋养体可以确诊，但由于弓形虫虫体微小，且在病理切片中虫体形状极为不典型，即使用特殊颜色法亦难以发现[10]。

目前对于弓形体脑病的诊断仍以临床表现、实验室结果、影像学特点及试验性抗弓形虫治疗后病情得到改善为其主要依据[11]。目前治疗主要为口服复方磺胺甲恶唑（1440mg(磺胺甲唑1200mg+甲氧苄啶240mg) Tid）。

巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）是一种普遍存在的病原体，在生命的任何时候都能引起感染[12]。30%-100%的普通人群可呈血清学阳性[13]。在健康人中，通常会导致无症状感染。CMV在受感染的宿主中终生潜伏，除免疫功能低下的个体外，很少再活化导致临床疾病[14]。有研究报道[15]，93.9% HIV感染患者的血清学抗CMV-IgG抗体呈阳性，而发病期的巨细胞病毒性脑炎则通常见于CD4+T细胞计数<50×106/L的艾滋病末期患者。头部CT和MRI检查可见双侧大脑半球炎、脑室炎、脑膜炎以及脑梗死、脑萎缩、脑积水等；增强扫描显示室管膜强化，病灶区表现为环形强化。

国内一项研究对54例患者可疑中枢神经系统机会性感染的脑脊液进行PCR检测CMV-DNA，其中有12份（22.2%）呈阳性，定量检测结果提示平均值为2.80±1.15Log10copies/ml。而血清学CMV-DNA及头部影像学检查均无阳性表现[16]。提示低定量的CMV-DNA及血清学、影像学阴性可能表示患者未处于CMV脑炎发病期。目前治疗方面主要应用磷钾酸钠3g q8h+更昔洛韦250mg q12h。

进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）是由乳头空泡（John Cunningham, JC）病毒引起的致死性脱髓鞘病变,JC病毒在成人中的感染率高达70%-90%，潜伏于肾脏、中枢神经系统或周围淋巴细胞中，可因HIV感染后免疫功能减退而重新活化，多见于CD4＋T淋巴细胞计数<100个/ul的患者。

JC病毒主要感染脑部的少突胶质细胞和星形胶质细胞，引起细胞溶解和脱髓鞘，病理学改变主要包括脱髓鞘、星形细胞的异形性及少突胶质细胞内肥大的细胞核常见[17]。症状包括肢体无力、步态不稳、认知功能障碍等，较少出现发热和头痛症状。若不施以治疗，大多数患者可于进行性多灶性白质脑病发病后 4-6个月死亡。

头部CT和MRI检查对明确诊断有帮助，以MRI更有临床价值。CT表现为脑白质多灶性低密度影；MRI检查T2WI呈T1WI低信号，T2WI高信号，增强扫描病灶内可见不规则点片状强化或无强化。脑脊液常规检查对诊断无益，但脑脊液JC病毒PCR检测对诊断进行性多灶性白质脑病可协助明确诊断，而且JC病毒载量与进行性多灶性白质脑病严重程度有关，也可用于预后评价。但在正在进行嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法或低病毒载量的患者，JC病毒PCR检测可呈假阴性[18]。目前治疗方面主要应用HAART，预后差。

艾滋病相关中枢神经系统淋巴瘤多有EB病毒感染史。文献报道，艾滋病相关中枢神经系统淋巴瘤大多与EB病毒感染有关[19-20]。艾滋病患者由于细胞免疫应答严重受损，EB病毒感染时，B淋巴细胞“逃脱”免疫监控，导致细胞发生恶性变和迅速增殖[21]。

因此，此类患者中，血液EB病毒核酸定量检测是一项重要检测指标。而对于累及椎管内的患者，若脑脊液中检测到EB病毒DNA，有助于诊断，但无论是血液还是脑脊液均并非特异性诊断标准，其阳性预测值只有29％～50％[22]。艾滋病相关中枢神经系统淋巴瘤患者的颅内病变一般为单发或多发，多位于小脑幕上脑室周围的白质及基底核区，也可见于小脑[23]。其神经功能症状与其他颅内占位性病变相似，主要包括高颅压症状、认知功能下降、局灶性功能缺失以及癫痫等[23]。艾滋病相关中枢神经系统淋巴瘤患者的影像学表现不典型，但与免疫正常的中枢神经系统淋巴瘤患者仍存在一定差异。免疫功能正常的中枢神经系统淋巴瘤患者病变多发生于脑室周围，且85％的患者表现为均匀一致的强化信号[24]。但艾滋病相关中枢神经系统淋巴瘤患者病变可发生于脑室周围，但也可见于皮质或皮质下，T1WI多呈低或等信号，T2WI多呈稍高及高信号，信号强化的表现不一，多为环形强化，此表现多见于CD4＋T淋巴细胞计数<100个/ul的患者。偶见均匀或不均匀强化、室管膜下或脑回增强。艾滋病相关中枢神经系统淋巴瘤需要病理学检查才能明确诊断。由于其对糖皮质激素非常敏感，应用后诊断准确率会明显下降[25]。

因此患者术前均需停止使用糖皮质激素。同时从肿瘤组织中心至周边多点取材可使诊断的准确性明显提高[24]，但引起颅内出血的概率较免疫功能正常的患者高[26]。病理类型上，B细胞的非霍奇金淋巴瘤最为常见[27-28]，包括弥漫大B细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤及艾滋病相关的原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma, PCNSL）[27-29]。在PCNSL中，弥漫性大B细胞性淋巴瘤最为常见，偶见其他类型[22,30]。

作者简介

参考文献（向下滑动可浏览全部）

[1] 中华医学会感染病学分会艾滋病学组. 艾滋病诊疗指南（版） [J].中华传染病杂志, , 29(10) : 629-640.

[2] Panayota Petrou, Samuel Moscovici, Ronen R Leker, et al. Ventriculoperitoneal shunt for intracranial hypertension in cryptococcal meningitis without hydrocephalus [J]. J Clin Neurosci, . 19(8): 1175-1176.

[3] 龚启明. HIV相关性中枢神经系统感染的诊断思路 [J]. 中国现代神经疾病杂志, , 1 (13):24-30.

[4] 张国丽, 苏慧勇, 周俊, 等. 艾滋病合并结核性脑膜炎32例临床分析 [J]. 中国防痨杂志, , 32: 556-559.

[5] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Updated guidelines for the use of nucleic acid amplification tests in the diagnosis of tuberculosis [J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, , 58: 7⁃10.

[6] 李培亮, 冯恩山, 王清河, 等. 颅内结核瘤的临床特点与外科治疗 [J]. 中华神经外科杂志, , 3(33): 250-254.

[7] Arendt, G., T. Nolting. Neurological manifestations of the HIV infection [J]. MMW Fortschr Med, , 147(1): 75-77.

[8] Smith, A.B., J.G. Smirniotopoulos, E.J. Rushing. From the archives of the AFIP: central nervous system infections associated with human immunodeficiency virus infection: radiologic-pathologic correlation [J]. Radiographics, , 28(7): 2033-2058.

[9] Villard O, Filisetti D, Roch-Deries F, et al. Comparison of enzyme-linked immunosorbent assay, immunoblotting, and PCR for diagnosis of toxoplasmic chorioretinitis. J Clin Microbiol, , 41: 3537-3541.

[10] 李雍龙, 管晓红. 人体寄生虫学 [M]. 第7版. 北京: 人民卫生出版社. : 71-75.

[11] 周宝桐, 刘正印. 艾滋病常见机会性感染诊断和治疗 [J]. 传染病信息, , 19(15): 237-241.

[12] Akinbami AA, Akanmu AS, Adeyemo TA, et al. Cytomegalovirus antibodies among healthy blood donors at Lagos University Teaching Hospital [J]. South African Medical Journal, , 99 (7): 528-530.

[13] de Matos SB, Meyer, R, de Mendonça Lima, FW. Seroprevalence and serum profile of cytomegalovirus infection among patients with hematologic disorders in Bahia State, Brazil [J]. Journal of Medical Virology, , 83 (2): 298-304.

[14] Wohl DA, Zeng D, Stewart P, et al. Cytomegalovirus viremia, mortality, and end-organ disease among patients with AIDS receiving potent antiretroviral therapies [J]. Journal of Acquired Immunodeficiency Syndrome, , 38:538-544.

[15] Fowotade A, Okonko IO, Agbede OO, et al. High seropositivity of IgG and IgM antibodies against cytomegalovirus (CMV) among HIV-1 seropositive patients in Ilorin. Nigeria [J]. Afr Health Sci, , 15(1):1-9.

[16] Rong rong Yang, Hong Zhang, Yong Xiong, et al. Molecular diagnosis ofcentral nervous system opportunistic infections andmortality inHIV-infected adults inCentral China [J]. AIDS Research and Therapy, , 14(24): 31-37.

[17] Berger, J. R., Aksamit, A. J., Clifford, D. B, et al. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section [J]. Neurology, , 80(15): 1430-1438.

[18] Wang Y, Kirby JE, Qian Q, et al. Effective use of jc virus PCR for diagnosis of progressive multifocal leukoencephalopathy. J Med Microbiol, , 58: 253-255.

[19] R. Bashir, B.McManus, C.Cunningham, et al. Detection of Eber-1 RNA in primary brain lymphomas in immunocompetent and immunocompromised patients [J].Neurooncol,1994, 20(1):47-53.

[20] L. Marretta, H. Stocker, D. Drauz, et al. Treatment of HIV-related primary central nervous system lymphoma with AZT high dose, HAART, interleukin-2 and foscarnetin three patients. Eur J Med Res, . 16(5): 197-205.

[21] Rios, A., HIV-related hematological malignancies: a concise review. Clin Lymphoma Myeloma Leuk, , 14: S96-103.

[22] Angela Marzocchetti，Simona Di Giambenedetto，Antonella Cingolani, et al., Reduced rate of diagnostic positive detection of JC virus DNA in cerebrospinal fluid in cases of suspected progressive multifocal leukoencephalopathy in the era of potent antiretroviral therapy. J Clin Microbiol, . 43(8): 4175-7.

[23] Phillips, E.H., C.P. Fox, and K. Cwynarski, Primary CNS lymphoma. Curr Hematol Malig Rep, . 9(3): 243-53.

[24] Kasamon, Y.L. and R.F. Ambinder, AIDS-related primary central nervous system lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am, . 19(4): 665-87.

[25] Weller, M., Glucocorticoid treatment of primary CNS lymphoma. J Neurooncol, 1999. 43(3): 237-9.

[26] Antinori. A, Ammassari. A, Luzzati. R et al., Role of brain biopsy in the management of focal brain lesions in HIV-infected patients. Gruppo Italiano Cooperativo AIDS & Tumori. Neurology, 2000. 54(4): 993-7.

[27] Zelenetz AD, Gordon LI, Wierda WG, et al. Non-Hodgkin"s lymphomas, version 4. [J].J Natl Compr Canc Netw, , 12(9): 1282-1303.

[28] Bower M, Palfreeman A, Alfa-Wali M, et al. British HIV association guidelines for HIV-associated malignancies [J]. HIV Med, , 15 Suppl 2:1-92.

[29] Tchernonog E, Faurie P, Coppo P, et al. Clinical characteristics and prognostic factors of plasmablastic lymphoma patients: analysis of 135 patients from the LYSA group[J]. Ann Oncol, , 28(4):843.

[30] Gonzalez-Aguilar, A. and J.L. Soto-Hernandez, The management of primary central nervous system lymphoma related to AIDS in the HAART era. Curr Opin Oncol, . 23(6): 48-53.

版权声明

如果觉得《艾滋病相关中枢神经系统疾病的临床特点及诊断》对你有帮助，请点赞、收藏，并留下你的观点哦！